Kard. Silvestrini pochodził z małej miejscowości Brisighella koło Rawenny. W wieku 30 lat rozpoczął służbę dyplomatyczną w watykańskim sekretariacie stanu. Zajmował się Wietnamem, Chinami i Indonezją. W latach 1958-1969 był bliskim współpracownikiem ówczesnych sekretarzy stanu, kardynałów Tardiniego i Cicognaniego. Później zajmował się relacjami Stolicy Apostolskiej z instytucjami międzynarodowymi.

W 1971 r. towarzyszył abp. Casarolemu w jego podróży do Moskwy. W 1973 r. został podsekretarzem, a sześć lat później sekretarzem Rady ds. Publicznych Spraw Kościoła, czyli watykańskiej dyplomacji. Arcybiskupem mianował go Jan Paweł II w 1979 r. Stał na czele watykańskiej delegacji w sprawie rewizji Paktów Laterańskich. Z ramienia Stolicy Apostolskiej pełnił wiele ważnych misji, między innymi w komunistycznej Polsce w 1983 i 1987 r.

W 1988 r. Jan Paweł II mianował go kardynałem i prefektem Najwyższego Trybunału Sygnatury Apostolskiej. Natomiast w latach 1991-2000 był prefektem Kongregacji dla Kościołów Wschodnich.