W 1981 r. Ojciec Święty powierzył mu utworzenie Papieskiego Instytutu Studiów nad Małżeństwem i Rodziną. Kierował nim do 1995 r., kiedy został mianowany arcybiskupem diecezji Ferrara-Comacchio. W 2003 r. Jan Paweł II powierzył mu archidiecezję bolońską, a rok później mianował go kardynałem.

Kard. Caffarra aktywnie uczestniczył w debacie publicznej, występując w obronie rodziny. Niepokoiły go również skrajne interpretacje adhortacji „Amoris laetitia”. Z tego względu wraz z trzema innymi kardynałami wystąpił do Papieża z prośbą o jednoznaczny wykład tego dokumentu.